病毒的遗传与变异Heredity and variation of virus

病毒遗传物质的特点

• 仅一种核酸，但存在形式多样
• 基因数目少，结构简单
• 复制方式具有多样性
• 有较大的遗传不稳定性

病毒表性变异

• 毒力变异（狂犬病病毒）
• 抗原性变异（流感病毒、HIV、天花）（制作疫苗的依据）
• 空斑变异
• 宿主范围变异（hr株）（禽流感病毒）
• 对理化因素抵抗力或依赖性的变异

*条件致死性突变株（conditional-lethal mutant）如温度敏感性突变株（ts株）：在许可温度下（28～35摄氏度）可增殖，在非许可温度下（37～40摄氏度）下不能增殖的突变株

*抗药性突变（HBV）

病毒变异的分子机制

病毒基因突变

• 自发/诱发产生
• 基因组中碱基组成或顺序的变化
• 分子机制（碱基置换、插入、缺失、倒位）
• 表现形式（点突变、多点突变、移码突变、静默突变）

突变率的分析

1️⃣RNA病毒>逆转录病毒>DNA病毒

因为体内没有RNA的相关预防突变机制

2️⃣病毒>细菌>真核生物

详见ppt上二维图表或链接

病毒准种：有些病毒（HBV、HCV、HIV）易发生变异，在感染者体内可形成一个优势序列为主的相关突变株病毒群，称为准种，有利于病毒在不良环境下生存

病毒变异机制

病毒基因间的互相作用

*基因重组：两种不同病毒的核酸片段的互换

• 分子内基因重组gene recombination（单链核酸间交换）
• 分子间基因重排reassortment（双链核酸间交换）

*基因复活：灭活病毒➡️感染性子代病毒

• 交叉复活cross reactivation：活-灭活病毒间的基因重组
• 多重复活multiple reactivation：灭活病毒间的基因重组

UV灭活的病毒易导致交叉复活及多重复活。故UV不用于疫苗株灭活作用

例子：流感病毒的变异（通过基因重排产生新毒株，改变了毒株表面的抗原性，人群没有抵抗力，可导致流感流行）

多重复活：基因重组发生在失活的同一物种的病毒组分，恰好互相补充为完整个体

病毒变异的分子机制

1️⃣病毒基因产物间的互相作用

是蛋白质水平的相互作用，这种变异不能遗传

• 表型混合phenotypic mixing
• 互补作用complementation：辅助病毒 - 缺陷病毒（HBV help HDV）
• 增强作用enhancement

2️⃣病毒基因与宿主细胞基因的相互作用

基因整合integration：病毒基因（DNA或cDNA）的一部分或全部插入宿主细胞染色体的现象

例子：

• HIV：前病毒整合（HIV全基因组cDNA）
• HPV、HBV：病毒部分基因组序列

病毒体的感染与致病Viral Infection and Pathogenicity

病毒感染与病毒病

• 病毒可感染一切生物
• 人体是病毒储存库，消化道中有许多细菌病毒等
• 病毒病从未远离人类

1️⃣传播方式：

1. 水平传播horizontal transmission

病原体在人群中不同个体间的传播

空气传播、粪-口传播、经血传播、虫媒传播、接触传播（皮肤、黏膜、性）

献血员筛查：HBV、HCV、HIV、苍白密螺旋体（引起梅毒）

2. 母婴传播/垂直传播mother to child transmission

病原体通过胎盘或者产道，直接由亲代传播给子代的传播方式，包括：

HBV

HIV

HCV

Zika virus

Rubella virus

2️⃣传播途径Route of Infection

原理：人体与外界相通的腔道暴露于病原体

• 破损的皮肤
• 蚊虫叮咬
• 动物咬伤
• 输血、器官移植
• 静脉注射吸毒
• 纹身
• 等等

3️⃣在宿主体内播散

局部感染：病毒侵入机体，只在局部组织细胞内增殖（鼻病毒感染）

全身感染：病毒通过淋巴液或受损的毛细血管进入血液播散，产生病毒血症viremia；或经神经系统播散，到达特定组织和靶器官，常引起多组织和多器官的感染（麻疹病毒，SARS-CoV-2感染）；课本新增内容脓毒症

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病毒感染的致病机制

• 病毒对宿主细胞的直接损伤
• 病毒引起的免疫反应造成细胞损伤
• 整合Integration、对细胞的转化作用——肿瘤病毒

不同病毒感染可引起：

• 细胞死亡（脊髓灰质炎病毒，也称为杀细胞效应cytocidal effect）
• 细胞增生（传染性软疣病毒）
• 细胞恶性转化、癌变（人乳头瘤病毒）
• Steady State Infection（一些病毒在很长时间内可与宿主细胞进入一种相对平衡的共存状态）

合胞体syncytia

了解，详见ppt

整合integration

某些DNA病毒（HBV、HPV）或RNA病毒（HIV）的部分或全部基因组序列，直接或经逆转录后形成cDNA，插入到宿主细胞染色体中的感染状态。可导致肿瘤发生、细胞癌变、细胞死亡

HPV：整合后表达过量病毒蛋白，刺激宿主细胞无限分裂增殖（uncontrolled division）

病毒感染的类型

隐性感染inapparent infection：病毒感染对组织细胞造成轻微损伤很快被机体修复，不会出现临床症状的过程

显性感染apparent infection：病毒感染可导致不同程度的临床表现

显性感染包括以下三种⬇️

• 急性感染acute infection：（甲流）
• 慢性感染chronic infection：（乙肝、丙肝）
• 持续性感染persistent infection

持续性感染分为以下两种⬇️

潜伏感染/隐伏感染latent infection（水痘-带状疱疹HSV）

慢病毒感染slow viral infection（Kuru病、HIV艾滋病）

*慢发病毒感染：经显性或隐性感染后，潜伏期相当长，一旦发病即以亚急性、进行性发展，直至死亡，如：

• 麻疹病毒（亚急性硬化性全脑炎）
• HIV（艾滋病/AIDS）
• 朊粒（库鲁病、疯牛病、人克-雅病）

几种感染类型的辨析

• 急性感染：感染后起病急，症状典型，病程短，短时间内即可痊愈或死亡。痊愈后机体获得特异性免疫

急性病毒性肠胃炎、流感或普通感冒（鼻病毒、COVID-19）、病毒性出血热（埃博拉病毒）

• 慢性感染：病毒显性感染或隐性感染后，可在机体内持续存在，并经常或间歇性向体外排放。表现为无症状“携带者”，或长期不愈的临床症状。

HBV、HCV感染

• 潜伏感染：显性或隐性感染后，病毒基因组隐蔽在机体某种组织细胞内，暂不复制病毒体，当受理化因子、机体生理因素等影响时，可激活病毒基因组重新大量复制增殖病毒体，并引起临床症状体征急性发作。

VZV、HSV1、HSV2等病毒感染

• 慢发病毒感染：经显性或隐性感染后，潜伏期相当长，一旦发病即以亚急性、进行性发展，直到死亡

亚急性硬化性全脑炎（麻疹病毒）、艾滋病/AIDS（HIV）、库鲁病、疯牛病、人克-雅病（朊粒）

抗微生物感染免疫应答

• 天然免疫（innate immunity，nonspecific immunity）：是人与生具有的抵御微生物或其他异物侵袭的能力，无特异性（nonspecific）

包括皮肤、黏膜、细胞因子（干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等）、补体、吞噬细胞、自然杀伤细胞等

• 获得性免疫（acquired immunity，adaptive immunity，specific immunity）：是人受到特定病原体感染时所产生的特异性抵抗该病原体感染等免疫反应，具有免疫记忆性，再次遇到病原体时能迅速产生免疫应答

包括体液免疫（B细胞）和细胞免疫（T细胞）

人体抵抗微生物的天然屏障

1. 皮肤与黏膜：机械性阻挡与排除、角质化的细胞、正常菌群代谢产物
2. 血脑屏障：阻挡病原体及其有害产物进入脑组织或脑脊液，保护中枢神经系统。

婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染，如HSV脑炎、先天性CMV感染

3. 胎盘屏障：阻挡病原体及有害产物进入胎儿体内。

妊娠3个月内，胎盘屏障发育不完善，病原体易侵犯胎儿，可导致胎儿畸形、流产或死胎，或新生儿先天性感染，如先天性风疹综合征（先天性心脏畸形、白内障、耳聋等）、寨卡病毒相关小头症

4. 母乳：含有多种抗病原体的成分，乳铁蛋白、lgA等，保护婴幼儿