胆碱能受体二则

一、胆碱受体激动药/拟胆碱药

总分类：

胆碱受体激动剂/药

• 乙酰胆碱
• 完全拟胆碱药（可同时激动MN）
• ⚠️毛果芸香碱⚠️（M）
• 毒蕈碱（M）
• 槟榔碱（N）

胆碱酯酶抑制剂/药

• 新斯的明
• 有机膦酸酯类

重点：

1. 毛果芸香碱的药理作用和在眼科的应用
2. 有机磷中毒症状和两类戒毒药物的作用原理和使用规则
3. 新斯旳明的药理作用和临床应用

胆碱受体激动剂cholinceptor agonists

按药物种类分

• 乙酰胆碱
• 完全拟胆碱药（可同时激动MN）
• ⚠️毛果芸香碱⚠️（M）
• 毒蕈碱（M）
• 槟榔碱（N）

按作用性质分

• MN胆碱受体激动药——乙酰胆碱、作用广泛（精准度差），仅作为工具药
• M胆碱受体激动药——毛果芸香碱、临床药物多，具有较好的临床实用价值
• N胆碱受体激动药——主要有尼古丁、无实用价值，仅具有毒理学意义

M胆碱受体激动药——毛果芸香碱

毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）

• 从毛果芸香属植物中提取的生物碱
• 叔胺类

【概述】

• 是M受体激动药
• 选择性激动M受体，M样作用
• 对眼和腺体的作用明显

【药理作用】

1. 眼睛（三肌两效）

• 1️⃣缩瞳：激动瞳孔括约肌M受体

毛果芸香碱最终导致瞳孔缩小的原理：

瞳孔括约肌：动眼神经，M受体；激动后收缩使瞳孔缩小

瞳孔开大肌：交感神经，alpha受体；激动后收缩使瞳孔开大

• 2️⃣降低眼内压：通过缩瞳作用

眼球内腔持续分泌液体，内部的压力大约比外部高15mmHg，这种压力称为眼内压（IOP）

房水由睫状体产生透明水样的液体

作用原理（看图说话）：

房水路径：睫状肌上皮细胞分泌/血管渗透产生房水——>瞳孔——>前房——>前房角间隙——>巩膜静脉窦——>血液循环

减压机理：瞳孔括约肌收缩——>前方角变宽——>房水流出通畅——>眼内压降低

• 3️⃣调节痉挛：激动睫状肌，环状肌纤维的M受体

调节的定义：睫状肌收缩则悬韧带松弛/睫状肌松弛则悬韧带收缩，总之，视近物时睫状肌要收缩（使晶状体变凸）。若肌肉痉挛则调节困难

调节痉挛的原理：兴奋M受体，睫状肌收缩（，悬韧带放松，晶状体变凸，屈光度增加，远目标影像映在视网膜前），视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛。即：睫状肌痉挛调节于近视状态

2. 腺体分泌增加

【临床应用】

1. 青光眼

分为闭角型（充血性）和开角型（单纯性），其结果都是眼内压升高

闭角型原理：前房角间隙狭窄，故称为闭角

治疗中通过缩瞳，前房角扩大，降低眼压，疗效较好

开角型原理：巩膜静脉窦血管硬化

治疗中扩大小梁间空隙，降低眼压

1%～2%溶液滴眼睛：透过角膜进入，用药后数分钟眼内压下降，可持续4～8小时

2. 虹膜睫状体炎——治疗中以扩瞳为主（瞳孔括约肌松弛休息）
3. 口腔黏膜干燥症
4. 阿托品中毒解救

【注意】

滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生M样作用

M胆碱受体激动药——毒蕈碱

毒蕈碱

• 从毒蝇蕈中提取，但是含量极低（约0.003%）
• 毒蕈碱中毒症状在摄入后30～60min内出现
• 处理：

含有毒蕈碱的毒蘑菇中毒：毒蕈碱样症状，可使用阿托品；

含异恶唑类衍生物的：出现精神错乱，幻视等症状，可用镇静剂等；

毒牛肝菌中毒：小人国幻视症等精神症状，可按精神异常处理。

其他完全拟胆碱药

• 卡巴胆碱：滴眼——青光眼
• 乙酰甲胆碱：口腔黏膜干燥症
• 氨甲酰甲胆碱：术后腹气涨，尿潴留

【禁用】

• 支气管哮喘
• 冠脉缺血
• 溃疡病

胆碱酯酶抑制剂cholinesterase inhibiting drugs以及胆碱酯酶复活药

按药物种类分

• 新斯的明
• 有机膦酸酯类

按作用机制分

• 易逆性抗胆碱酯酶药
• 难逆性抗胆碱酯酶药（有机膦酸酯类）
• 此外，涉及到了胆碱酯酶复活药

【⚠️注意⚠️】

不同于胆碱受体激动剂，此范围内容主要讲述药物共性，而非以某一类药物作为代表进行讲解

胆碱酯酶（ppt仅有一页，看来并非重点，仅作了解）

胆碱酯酶分类

• 乙酰胆碱酯酶AChE——真性胆碱酯酶
• 丁酰胆碱酯酶BChE——假性胆碱酯酶

【乙酰胆碱酯酶AChE】

• 四聚体
• 每个亚单位均含有一个活性中心
• 阴离子部位：谷氨酸残基上的羧基
• 酯解部位：丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用点/组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用点

【丁酰胆碱酯酶BChE】

略，ppt与课本均无内容

易逆性抗胆碱酯酶药

【作用机制】

ppt无，略

【一般特性】

ppt无，略

【常用药物】

1. 新斯的明

• 季铵类化合物
• 口服不易吸收
• 不易透过BBB（blood-brain barrier，血脑屏障）和角膜

「药理作用」

• M样作用和N样作用
• 对骨骼肌作用最强（抑制AChE，直接兴奋N2受体，促进ACh释放）
• 其次，胃肠道、膀胱平滑肌收缩
• 对心血管、腺体、眼、支气管平滑肌作用弱

「临床应用」

• 重症肌无力
• 术后腹气胀和尿潴留
• 阿托品中毒解救（外周症状）
• 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救

「不良反应」

• 中毒——“胆碱能危象”：肌无力加重
• 禁忌——机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘

2. 毒扁豆碱（依色林）

• 可逆性抗胆碱酯酶
• 为叔胺化合物，易吸收，易进入中枢
• 特点：完全拟胆碱作用，中毒呼吸麻痹

「应用」

1. 青光眼

2. 中药麻醉催醒（毒扁豆碱小剂量兴奋，大剂量抑制）和阿托品中毒解救

3. 阿兹海默病与AChE抑制剂

• 多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲：抑制胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱水解，提高脑内乙酰胆碱含量（应用：轻、中度老年痴呆症状）
• 改善患者的认知功能，但不能阻止病情发展
• 帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中后认知障碍：海马功能萎缩，胆碱能受体兴奋传递障碍，乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少

难逆性抗胆碱酯酶药

临床用药价值不大，但有毒理学意义

【中毒机制】

有机磷+AChE——>磷酰化AChE——>老化为单烷氧基磷酰化AChE

ACh不能被分解，持续发挥作用

【中毒表现】

M样症状

1. 眼睛：暗黑感（瞳孔缩小）、看不清（睫状肌收缩）
2. 流泪，出汗：腺体分泌增加
3. 呼吸困难，恶心呕吐腹痛：平滑肌收缩

「急性中毒」

• 轻度：M样症状
• 中度：M+N样症状
• 重度：M+N+CNS症状
• 中毒途径不同，症状出现先后顺序不同：呼吸道或眼先接触则眼、腺体、呼吸道症状；口服则胃肠道症状；皮肤接触则皮肤出汗多、肌束颤动症状

「慢性中毒」

• 血中AChE活性明显持续下降

【中毒诊断及防治】

急性中毒治疗原则

1. 清除毒物，避免持续吸收（脱离现场、肥皂水清洗皮肤，催吐洗胃）
2. 支持疗法（吸氧、输液、维持血压）
3. M受体阻断药——阿托品（及时足量反复维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、口干、心率稍快，意识好转）
4. 胆碱酯酶复活药——解磷定

胆碱酯酶复活药

磷酰化AChE可被恢复（P～AChE）

单烷氧基磷酰化AChE+PAM不可再分解

【药理作用】

1. PAM+P～AChE——>P～PAM+AChE
2. PAM+有理P——>P～PAM

【临床应用】

• 静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用
• 碘解磷定（PAM）静脉给药
• 氯解磷定（PAM-Cl）水溶性高，稳定，不良反应少，可肌肉/静脉注射，逐渐取代PAM

二、胆碱受体阻断药/抗胆碱药

M受体阻断药

• 阿托品类
• 阿托品合成代用品

N受体阻断药

• 去极化型肌松药
• 非去极化型肌松药

【重点】：

1. 阿托品的药理作用和临床应用
2. 两类肌松药的比较

①M受体阻断药

part1阿托品Atropine类

阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱

阿托品Atropine

• 茄科植物提取（颠茄、曼陀罗）

【体内过程】

• 叔胺类，稳定的消旋型
• 口服吸收迅速，生物利用度高（80%）
• 可以通过胎盘屏障、血脑屏障
• 通过房水排出慢（作用维持时间长，扩瞳作用会持续1～2周，调节麻痹持续2～3天）
• 滴眼作用维持时间长

【作用机制】

1. 选择性竞争性阻断M受体

可逆性地、竞争性地拮抗ACh或胆碱受体激动药与胆碱受体结合位点的结合，对各型M受体无选择性

2. 大剂量阻断神经节N1受体
3. 大剂量有中枢作用

【药理作用】

1. 抑制腺体分泌
   • 唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感
   • 对胃酸分泌影响较小

2. 对眼睛的作用（与pilocarpine相反）
   • 扩瞳：阻断瞳孔括约肌的M受体，alpha1支配的开大肌占优势Belladonna颠茄——beautiful lady（Italian）
   • 升高眼内压
   • 调节麻痹：阻断睫状肌 环状肌纤维的M受体，睫状肌松弛，固定于远视
   • 减少泪腺分泌

3. 松弛内脏平滑肌的痉挛

   • 对胃肠道的平滑肌作用最好：降低蠕动的幅度和频率——胃肠道绞痛
   • 缓解尿道、膀胱逼尿肌痉挛（尿频、尿急、遗尿症）——减慢尿排空
   • 肾和胆绞痛：效果较差，需加用镇痛药
   • 支气管解痉：作用较差

4. 对心脏的作用

   • 1️⃣心率

短暂性心率下降（突触前M1，使ACh释放增加），加大剂量使心率升高

青壮年——迷走张力高，心率加快明显

用于：迷走神经反射性心动过缓或心脏停搏：刺激颈动脉窦、腹膜刺激、心导管术等

• 2️⃣促进房室传导

用于：房室传导阻滞（迷走神经兴奋导致）心梗慎用

5. 对血管的作用

   • 治疗量：扩张皮肤血管（潮红）
   • 大剂量：解除小血管痉挛，改善微循环
   • 扩张血管，抑制中性粒细胞、血小板凝聚，抑制血栓素合成，促进纤溶等
   • 用于：感染中毒性休克（肺炎、痢疾、流脑）

6. 兴奋中枢神经系统

   • 临床常用剂量：兴奋迷走神经中枢，加快呼吸
   • 较大剂量：兴奋延脑和大脑中枢
   • 中毒剂量：幻觉、定向障碍、运动失调等
   • 严重中毒：昏迷、呼吸肌麻痹、死亡

【临床应用】

• 缓解内脏绞痛
• 减少腺体分泌
• 眼科应用（儿童）
• 抗缓慢型心律失常
• 抗休克
• 解救有机磷和毒蕈中毒

【不良反应】

1. 常见副作用

2. 中毒解救（洋金花和曼陀罗果或根中毒）

   • 排出毒物
   • 外周症状——毛果芸香碱、新斯的明、毒扁豆碱
   • 中枢症状——地西泮，不可用吩噻嗪类

3. 禁忌

   • 青光眼（失明）
   • 前列腺肥大（排尿困难）
   • 幽门梗阻

4. 慎用

   • 心肌梗死、心动过速患者、婴幼儿及老年人慎用

山莨菪碱

• 唐古特莨菪提取，左旋体
• 天然品：654-1，人工合成消旋体：654-2
• 作用于阿托品类似，较弱

【临床应用】

1. 感染中毒休克：不良反应较阿托品少（改善微循环/抗炎：抑制迷走神经介导的炎症反应）
2. 微循环障碍性疾病：血管神经性头痛、脑血管痉挛、脑血栓后遗症等
3. 各种神经痛
4. 眩晕病和突发性耳聋，眼底疾患

东莨菪碱

• 外周抗胆碱作用：与阿托品，类似
• 中枢神经系统作用：与阿托品相反

1. 对大脑皮质抑制作用显著（治疗剂量：明显的镇静催眠作用/较大剂量：意识消失，进入浅麻醉状态）
2. 对呼吸中枢具有兴奋作用
3. 防晕、止吐作用（抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层，抑制胃肠道蠕动）
4. 中枢抗胆碱作用（抗震颤麻痹「帕金森病」，能改善患者的流涎、震颤和肌强直等症状，疗效较差，只能减轻症状，副作用大，已少用
5. 快速抗抑郁作用

part2阿托品的人工合成代用品

1. 合成扩瞳药

• 托吡卡胺，后马托品，环喷托酯
• 特点：作用维持时间短

2. 合成解痉药

1️⃣季铵类，无中枢作用

• 溴丙胺太林（普鲁本辛）
• 奥芬溴铵、格隆溴铵：口服吸收差，对胃肠道M受体的选择性较高，对胃肠道平滑肌的解痉作用强而持久，消化性溃疡的辅助用药
• 异丙托溴铵和噻托溴铵：支气管哮喘

2️⃣叔胺类，有中枢作用

• 苯海索、苯扎托品：缓解锥体外系副作用
• 常见不良反应与禁忌症，类似阿托品类
• 托特罗定、奥昔布宁——M受体阻断剂
• 用于膀胱过度活动综合征：尿频、尿急、紧迫性尿失禁、尿不尽感和尿后不适。膀胱M受体过度兴奋，逼尿肌无法抑制性收缩，膀胱内压大与尿道阻力。
• 常见不良反应和禁忌症，类似阿托品类

3. 选择性M1受体阻断药

• 哌仑西平（Pirenzepine），替仑西平
• 选择性地阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌
• 不易进入中枢，无阿托品样中枢兴奋作用
• 主要用于胃和十二指肠溃疡、急性胃黏膜出血及胃泌素瘤

②N受体阻断药N Cholinoceptor Blocking Drugs

去极化型——琥珀胆碱

• 特点：作用快，持续时间短，以颈部及四肢肌肉最为明显
• 临床应用：气管插管、气管镜、食管镜和胃镜检查
• 不良反应：
  1. 肌肉疼痛
  2. 血钾升高：烧伤、广泛软组织损伤、脑血管意外和肾功能不全伴有高血钾患者禁用，以免心跳骤停或心律失常
  3. 眼压升高：眼外肌痉挛性收缩使眼压升高。青光眼和白内障晶体摘除术后患者禁用
  4. 呼吸麻痹：与大剂量氨基糖苷类抗生素合用，导致呼吸麻痹

非去极化型——筒箭毒碱

• 眼和头面部肌肉功能丧失最早，其次是颈部、躯干和四肢相应的运动功能丧失，最后因呼吸肌麻痹而死亡
• 临床应用：麻醉辅助药，与全麻药并用，便于进行手术
• 体内过程：口服难以吸收，iv.4-6min起效，持续时间1～2h
• 不良反应：
  1. 阻断神经节：心律减慢、血压降低
  2. 促进组胺释放：支气管痉挛，唾液分泌增多
  3. 禁用于重症肌无力、哮喘和严重休克患者

其他非去极化型——泮库溴铵，哌库溴铵，罗库溴铵等

• 短暂插管：短效催眠药、阿片类药物和肌肉松弛剂的组合。肌肉松弛剂可以降低其他药物的剂量减少风险，减少喉外伤的风险
• 标准插管剂量：罗库溴铵（0.6mg/kg）相当于95%有效剂量（ED95）的两倍，肌肉松弛恢复所需时间长
• 低剂量罗库溴铵不依赖于完全的肌肉麻痹，降低肌肉耐力
• 采用尺神经电刺激法测定拇内收肌瞬时力

“溴铵”总结（了解一下）

• 泮库溴铵、哌库溴铵：阻断N2，肌松
• 奥芬溴铵、格隆溴铵：胃肠道平滑肌松弛
• 异丙托溴铵、噻托溴铵：支气管平滑肌松弛

去极化/非去极化型比较

小总结

注：

• M——M样作用
• N1——神经节兴奋
• N2——骨骼肌收缩

【激动药】

【阻断药】