中枢神经系统药物及传入神经系统药理学

之前讲的是传出神经系统的药品（控制机体、运动等等）

而现在讲的则是传入神经的药品（影响思想等等）

节前总论

中枢神经系统药物（区别于穿出神经系统药物）

概念：作用于中枢神经系统，通过影响中枢突触传递的不同环节，从而改变人体生理功能的药物

突触分类：电突触、化学突触

化学突触结构：

• 突触前膜
• 突触后膜
• 突触间隙

化学突触中，负责信息传递的介质是神经递质

神经递质

神经递质：神经末梢释放的、作用于突触后膜受体，形成兴奋性或抑制性突触后电位

分类：

• GABA（gamma-氨基丁酸）
• 5-HT（5-羟色胺）
• NA（去甲肾上腺素）
• ACh（乙酰胆碱）
• DA（多巴胺）

【药物特点】

1. 分布

• 中枢——疗效
• 外周——不良反应（孕妇慎用）

2. 分类（中枢兴奋药、中枢抑制药）

• 中枢兴奋药：欣快、觉醒、不安、幻想、妄想、躁狂、惊厥
• 中枢抑制药：抑郁、镇静、催眠、麻醉、昏迷

3. 作用方式

• 影响神经递质的合成、储存、释放、灭活
• 激动受体、阻断受体、调节受体
• 影响神经元膜稳定性（作用于离子通道）

【按疾病分类】

• ⚠️抗抑郁药⚠️
• 抗焦虑药
• ⚠️催眠药⚠️
• ⚠️抗癫痫药⚠️
• ⚠️抗帕金森病药⚠️
• ⚠️抗精神病药⚠️
• 抗惊厥药
• 抗躁狂药

【按作用机制分类】

• 单胺系统药（5-HT、NE）
• gamma-氨基丁酸系统药（GABA）
• 离子通道
• 乙酰胆碱系统药（ACh）
• 多巴胺系统药（DA）
• 金属离子

催眠药

1️⃣睡眠生理学

1.1睡眠的功能

• 消除疲劳、恢复体力；保护大脑、恢复精力
• 促进机体生长发育；促进脑功能的发育和发展
• 增强机体的免疫功能；巩固记忆（整理磁盘碎片，提高信噪比）

1.2睡眠的调节

睡眠-觉醒触发理论模型

1. 睡眠中枢与觉醒中枢之间存在相互抑制性纤维投射
2. 觉醒时，觉醒中枢的神经元活跃，抑制睡眠中枢神经元的功能；睡眠时，睡眠中枢的神经元活跃，抑制觉醒中枢神经元的功能
3. 触发器（下丘脑上可以合成促食欲素的一种神经元，与体内中枢有强兴奋性投射的关系）：觉醒触发器促食欲素（Orexin）能神经元

觉醒的神经调节通路

觉醒中枢

• 脑干网状上行激活系统
• 下丘脑后部
• 基底前脑

脑干网状上行激活系统（术语不要求掌握，但要有印象以助于后面药物作用中失眠、觉醒的学习）

1. 蓝斑核的NE能神经
2. 中缝核5-HT能神经元
3. 腹侧背盖区和黑质致密部的DA能神经元
4. 背侧被盖核的ACh能神经元
5. 桥脑内侧网状结构的谷氨酸能神经元

下丘脑

1. 结节乳头核的组胺能神经元
2. 外侧下丘脑穹窿周围的促食欲素能神经元

基底前脑（BF）

1. ACh能神经元和谷氨酸能神经元

睡眠中枢

• 下丘脑视前区的GABA能神经元（投射至觉醒中枢，抑制觉醒中枢神经元的功能）

催眠药的作用靶点是GABA受体，作用于皮层和觉醒中枢神经元上的GABA受体

1.3睡眠的结构

睡眠时间：5-10小时，平均7.5小时

睡眠：

• 非快眼动睡眠NREMS（I、II期浅睡眠LS、III、IV期深睡眠SWS）75%～80%
• 快眼动睡眠REMS 20%～25%

SWS：皮层高度抑制、生长激素分泌高峰
REMS：眼动、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌松弛

NREMS与REMS交替出现，交替一次称为一个睡眠周期

每夜通常都有4～5个睡眠周期，每个周期90～110min

理想的催眠药是：

• 保证睡眠时间正常，不长不短
• 保证睡眠结构正常，比例恰当
• 保证睡眠节律正常

2️⃣催眠药

失眠障碍：以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍（主观的占比更大）

病程分类：

• 急性失眠（诱因）
• 慢性失眠（诱因不明确、3个月以上）

表现：入睡困难、早醒、易醒、多梦——可利用镇静催眠药改善

【镇静催眠药sedative-hypnotics特点】

1. 一类对于中枢神经系统功能有抑制作用的药物

2. 化学结构

• ⚠️苯二氮卓类（benzodiazepine，BZ）⚠️
• 巴比妥类（barbiturates）
• 新型镇静催眠药（Z药）

3. 剂量依赖性效应

• 小剂量：安静或嗜睡状态——镇静作用、抗焦虑作用
• 中剂量：类似于生理性睡眠——催眠作用
• 大剂量：麻醉、麻痹

思考题：为何三种镇静催眠药的剂量依赖性效应有差异？

2.1镇静催眠药的作用机制

GABA（gamma-氨基丁酸）系统

GABA是抑制性的神经递质，GABA_A受体是氯离子门控受体

二者结合后，Cl-通道开放，Cl-进入细胞内，细胞膜超极化，神经抑制作用

GABA_A受体分布与生理作用

GABA_A受体广泛分布于中枢神经系统，参与多种生理作用

GABA受体结构

GABA_A受体结构

• 2个alpha亚单位
• 2个beta亚单位
• 1个其他亚单位

各个单位的结构域

• 胞外区
• 4个跨膜区
• 胞内区

⚠️GABA_A受体的药物结合位点⚠️

• 苯二氮䓬位点
• GABA位点
• 巴比妥位点
• 印防己毒位点
• 类固醇结合位点

个人感觉此范围内容主要围绕上面的思考题展开，理解看ppt就可以了，故从此处到苯二氮䓬类药物省略，仅留课堂笔记部分（其实是内容又长又乱懒得整理了）

药物与GABA_A受体复合物上的药物结合位点结合 ⬇️ GABA_A受体受体空间结构变化 ⬇️ 增强GABA与GABA_A受体的作用 ⬇️ GABA激活GABA_A受体 ⬇️ Cl-通道开放，Cl-内流，神经细胞超极化 ⬇️ 增强GABA的中枢抑制作用

巴比妥作用效果与苯二氮卓类药物比价

表格

苯二氮卓类药物可有效增加Cl-通道开放的频率 巴比妥类药物可延长Cl-通道的开放时间

原因： 苯二氮卓位点在胞外区 巴比妥位点在跨膜区

巴比妥类药物作用机制

• 激活
• 抑制
• 抑制
• 抑制

苯二氮卓类药物与Z药（新型镇静催眠药）作用机制比较

看图

思考题：为什么三种药不一样呢？ 作用位点不同

• 1
• 2
• 3
• 4

省略内容到此结束

2.2苯二氮䓬类药

【化学结构】

1. 结构特征

   • 苯环（A、C环）
   • 7元亚胺内酰胺环（B环）——活性位点

2. 基本结构

   • 1，4-苯二氮䓬（具有镇静作用）

3. 理化性质

   • 酰胺键在酸性条件下易开环——不可逆，失去活性
   • 亚胺键在酸性条件下开环，中性碱性环境闭环——可逆过程
   • 脂溶性高

4. 构效关系

   • R7位、R2‘位：吸电子基团（硝基、氟基）
   • 1位、2位骈入杂环——不易被酸性调解下水解
   • 4位、5位骈入杂环
   • 以上三条的作用为增强药物活性

【药物的分类】

• 短效类——三唑仑、奥沙西泮
• 中效类——硝西泮、氯硝西泮、氟硝西泮
• 长效类——地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮䓬（利眠宁）

短效类特点

治疗单纯入睡困难

不良反应：停药困难

中、长效类特点

治疗睡眠维持障碍

治疗早醒、易醒

不良反应：后遗效应、连续用药毒性反应

【长效类苯二氮卓类药物连续给药易诱发毒性反应】

半衰期：24-150小时

• 弗拉西泮
• 夸西泮

用药原则：按需、间断性服药

【中效类苯二氮卓类药物引起宿醉效应（白天嗜睡）】

半衰期：15-30小时

• 艾司唑仑
• 替马西泮
• 多数三环类抗抑郁药
• 米氮平
• 奥氮平

【短效类苯二氮卓类药物对睡眠维持不利】

半衰期：1-3小时

• 三唑仑
• 扎来普隆
• 唑吡坦
• 褪黑素
• 雷美替胺

催眠药的药物半衰期6h时，催眠效果较理想

新型镇静催眠药

• 右佐匹克隆
• 唑吡坦控释片

【体内过程】

1. 吸收

   • 口服吸收迅速完全
   • 静脉注射，迅速起效

2. 血浆蛋白结合率高

3. 分布：脂溶性高，易透过生物屏障

4. 代谢：

   • 肝药酶转化，代谢物有活性
   • 易受肝药酶活性的影响

5. 肝肠循环——积蓄效应

6. 排出：通过肾脏、乳汁排出

⚠️【药理作用】⚠️

药物增强GABA与GABA_A受体结合，中枢抑制作用

⚠️【药理作用与临床应用】⚠️

1. 镇静、催眠作用

特点（与巴比妥类药物相比）

• 缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长总睡眠时间
• 延长浅睡眠时间，减少REMS和SWS在总睡眠中的比率
• 对REMS影响小、停药后“反跳”现象较轻，易停药
• 耐受性、成瘾性较小：药物使用安全性较高
• 不引起麻醉

临床应用

• 失眠症
• 术前镇静

镇静催眠药对睡眠结构的影响

• 服药期间、REMS比率下降，NREMS比率增加
• 停药后，REMS反跳——出现多梦，睡眠质量主观评价低——停药反应

2. 抗焦虑作用

• 地西泮是抗焦虑药的标准制剂、常作为阳性对照药
• 小剂量治疗焦虑，缓解焦虑的情绪反应和躯体症状
• 相较于单胺系统抗焦虑药物，起效迅速，但不宜长期用药

原理：

• 焦虑分为恐惧和担忧，恐惧为杏仁核介导的恐惧反应神经通路支配，担忧由皮质-纹状体-丘脑-皮质神经环路（CSTC 环路）支配
• 抑制杏仁核神经元GABA_A受体，和背外侧前额叶皮质的GABA_A受体，抗两个作用

3. 抗惊厥与抗癫病作用

治疗各种惊厥（药源性、感染性、高热等）

• 地西泮——癫痫持续状态首选药
• 氯硝西泮——广谱抗癫痫药，应用于小发作、婴儿发作、静脉注射用于癫痫持续状态

4. 中枢性肌松

• 作用部位：
• 网状结构下行系统⬇️——>脊髓运动神经元⬇️——>肌松
• 抑制脊髓多突触反射，使肌力⬇️
• 应用：
• 脑血管意外、脊髓损伤导致的肌强直
• 局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查导致的肌痉挛

琥珀胆碱等药为外周肌松药，作用于感受器上

【不良反应】

药物剂量——治疗量 用药时长——长期服用 药物之间相互作用——急性中毒（酒精合用）

1️⃣治疗量

• 嗜睡、乏力、头昏
• 影响技巧性操作和驾驶安全
• 副作用：中枢功能抑制

2️⃣长期服用

• 耐受性
• 停药出现戒断症状
• 依赖性
• 成瘾性
• 损伤认知记忆功能
• 原理——机体的负反馈机制——Z药这些缺点较少

3️⃣急性中毒

长效药物连续用药、肝功能低下人群、酒精合用会导致意识模糊、深度昏迷和呼吸抑制

解毒药——氯马西尼（Flumazenil）（催醒药）

• 激动剂——地西泮
• 中毒——拮抗剂（氟马西尼FLM抑制DZ对GABA的促进作用）
• 反向激动剂——地西泮结合抑制因子（负性调节剂）

这些东西都是GABA_A受体的调节剂

2.3附加内容（上课并未讲解）巴比妥类和新型催眠药

「巴比妥类」

新型催眠药

略