抗精神病药

精神病

精神病概念（精神分裂症）：

• 在生物学、心理学以及社会环境影响下，大脑功能活动发生紊乱，导致认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度障碍等疾病

临床表现

• 阳性：精神功能的亢进或歪曲（幻觉、妄想、怪异行为）
• 阴性：精神功能的减退或消失（情感平淡、兴致缺失、意志减退、言语减少、注意力不集中）

【精神病的多巴胺假说】

阳性

• 阳性症状与中脑——边缘叶通路的多巴胺功能亢进有关
• 可用抗多巴胺药缓解阳性症状

阴性、认知、情感

• 阴性症状、认知症状、情感症状与中脑——边缘叶通路、中脑——皮层通路的多巴胺功能低下有关
• 可用拟多巴胺药缓解阴性症状

多巴胺系统与受体

【多巴胺dopamine， DA】 合成 贮存 释放 受体结合 消除

DA受体比较

中枢多巴胺系统生理功能

1. 1
2. 2
3. 3
4. 4

抗精神病药

分类

表格

典型的抗精神病药

• 典型的抗精神病药临床用药量与D2受体亲和力呈负相关

【典型的抗精神病药缓解阳性症状的作用机制】

• 阳性症状的多巴胺亢进假说
• 药物的D2受体拮抗作用

【⚠️典型的抗精神病药的作用靶点】

xxx

• 1
• 2
• 3
• 4

【⚠️典型的抗精神病药的不良反应】

• 1
• 2
• 3
• 4
• 5
• 6

「氟哌啶醇」

比较表格

表格

【困境】

非典型的抗精神病药

• 标定D2受体： 典型的抗精神病药作用于D2受体 非典型的抗精神病药对D2受体的亲和力弱

【抗精神病药与靶点的亲和力】

非典型抗精神病药的药理作用是否与其拮抗5-HT2受体有关？

【⚠️阳性症状的病理机制】

【⚠️非典型抗精神病药缓解阳性症状的作用机制（5-HT2受体部分）】

【⚠️阴性症状的病理机制】

【⚠️非典型抗精神病药缓解阴性症状的作用机制】

• 药物作用于GABA能中间神经元的5-HT2受体，抑制GABA能神经元，在皮层促进DA的释放

【⚠️药源性帕金森综合征的病理机制（5-HT2受体）】 【⚠️非典型抗精神病药减轻锥体外系不良反应的机制】

【非典的不良反应】

• 体重增加及代谢紊乱（原因：内分泌紊乱/全身炎症反应/胰岛素抵抗）

【非典多重药理作用】

• 抗躁狂
• 抗抑郁
• 抗焦虑

抗精神病药两类：

• 氯丙嗪
• 奥氮平

此节上课没讲，略

抗抑郁药

抑郁症

定义：

分类：一种常见的心境障碍

核心症状：情绪低落、快感缺失

时间：显著而持久（2周以上）

流行病学：

• 患病率4.3%（女性患病率高），患者遍布各个年龄群，首要致残原因
• 新冠疫情导致全球抑郁症患者激增，抑郁症称为新冠后遗症
• 2017“一起来聊抑郁症”，鼓励抑郁症患者寻求帮助

【发病机制】

单胺学说

1. 核心观点：抑郁症与单胺递质功能低下有关
2. 药物治疗原则：提高单胺递质的功能

应激学说

1. 应激事件是抑郁症的主要危险因素
2. 应激激活下丘脑——垂体——肾上腺轴（HPA轴）
3. 抑郁症患者HPA轴功能亢进

突触可塑性学说

1. 糖皮质激素的毒性作用（丢失突触/海马、皮层功能受损）
2. 抗抑郁药改善突触可塑性

单胺系统

【5-羟色胺Serotonin，5-HT】

• 合成：色氨酸——>5-羟色氨酸——>5-羟色胺
• 贮存：囊泡
• 释放：量子释放
• 受体结合：xxx
• 消除：
  1. 5-HT转运体
  2. 单胺氧化酶A（MAO-A） xxx

【去甲肾上腺素NE】

• 合成
• 贮存：囊泡（xxx）
• 释放：量子释放
• 受体结合： xxx
• 消除
  1. NE转运体
  2. 单胺氧化酶A（MAO-A） 儿茶酚胺氧位甲基转移酶

【自身受体负反馈机制】

中枢单胺系统生理功能

• 精神情感活动
• 心血管功能
• 睡眠——觉醒周期
• 痛觉
• 下丘脑——垂体神经内分泌活动

抗抑郁药

分类与机制

【⚠️抗抑郁药分类】

单胺再摄取抑制剂

• NE/5-HT再摄取抑制剂——丙米嗪（三环类）、文拉法辛
• NE再摄取抑制剂——马普替林（四环类）、瑞波西汀
• 选择性5-HT再摄取抑制剂——氟西汀

单胺氧化酶抑制剂

• 非竞争性抑制剂——笨乙肼
• 竞争性抑制剂——马氯贝胺

非典型抗抑郁药

• alpha2受体阻断剂——曲唑酮、米氮平
• 5-HT2受体的阻断剂——曲唑酮、米氮平

【⚠️抗抑郁药的作用机制】

1. 抑制单胺转运体——抑制重摄取
2. 抑制MAO-A——抑制单胺降解
3. 拮抗自身受体（5-HT2、alpha2受体）——抑制负反馈
4. 拮抗突触后受体（5-HT2受体）——在皮层促进NE和DA释放
5. 增强突触受体后信号传导通路（磷酸二酯酶抑制剂激活cAMP通路）

前三条都可以增加单胺在突触间隙的浓度，五条都可以增加单胺的突触功能

【抗抑郁药的作用机制示意图】

看图说话

氟西汀

氟西汀的研发历史

略

【⚠️氟西汀作用机制】（多靶点）

1. 抑制5-HT转运体（主要作用机制）
2. 微弱的5-HT2c受体拮抗作用
   • 增强抗抑郁作用
   • 减少抑郁症初期治疗的不良反应
3. 高剂量抑制NE转运体
   • 潜在的抗抑郁作用

【氟西汀的临床应用特点】

• 临床应用：抑郁症、强迫症、惊恐发作、神经贪食症
• 不良反应：相对少，胃肠道应激、睡眠异常、性功能障碍

【⚠️药物的抗抑郁作用延迟现象】

• 现象1:服药1～2小时内，脑内单胺神经递质升高
• 现象2:抗抑郁药发挥作用需要持续用药2～3周
• 现象3:停药，抗抑郁作用可延续

突触间隙单胺水平增加——>抗抑郁作用

抗抑郁药疗效滞后原因：

• 自身受体介导的负反馈调节
• 突触可塑性

抗抑郁药的困境

【抗抑郁药疗效滞后的原因1——自身受体】——负反馈 【抗抑郁药疗效滞后的原因1——异身受体】——不良反应

两种后期都会脱敏，疗效显著

如何解决SSRI疗效滞后问题？ 理论推测：SSRI的疗效滞后原因可能是5-HT1受体介导的负反馈 临床观察：5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮增强SSRI的疗效 解决方案：研制具有5-HT1受体部分激动作用/拮抗作用的SSRI活性药物

【原因2——突触可塑性】

• 抗抑郁药改善前额叶皮层、海马突触可塑性
• 突触可塑性改善涉及多种蛋白质的合成和结构的重塑，需要时间——疗效滞后
• 抗抑郁药增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达
• 看图说话

快速抗抑郁药的研发策略

• 谷氨酸系统
• 不良反应可控性
• 艾氯胺酮在美国上市